Zaburzenia depresyjne były najwcześniej i najczęściej badanymi zaburzeniami psychicznymi, których występowanie wiązano z celiakią. Badania wskazują, że ok. 1/5 pacjentów chorujących na celiakię była jeszcze przed diagnozą choroby trzewnej objęta pomocą psychiatryczną.

Depresja jest skomplikowanym i wieloczynnikowym stanem organizmu, na który wpływ mają czynniki biologiczne, genetyczne, immunologiczne, endokrynologiczne, psychologiczne i środowiskowe. Badania wskazują, że objawy zaburzeń nastroju u pacjentów z chorobą trzewną nie korelują z objawami gastrycznymi. Jednak depresja występuje częściej u pacjentów chorujących na chorobę trzewną niż w ogólnej populacji. Co więcej, depresyjnego nastroju nie rozpoznaje się u pacjentów chorujących na inne choroby powiązane z układem trawiennym, np. z zapaleniem jelita grubego czy z przewlekłym zapaleniem wątroby. W związku z tym uważa się, że objawy depresyjne występujące u pacjentów z celiakią mogą być związane ze specyficznym dla tej choroby złym wchłanianiem substancji w jelicie. Zwłaszcza istotne mogą być trudności związane z przyswajaniem tryptofanu, który jest niezbędny do produkcji serotoniny odpowiedzialnej za regulację nastroju. Ponadto u pacjentów z celiakią gorzej jest wchłaniana witamina B6, która służy do regulowania produkcji serotoniny i dopaminy. U pacjentów suplementowanych witaminą B6 zaobserwowano zmniejszenie objawów depresyjnych. Z kolej deficyty kwasu foliowego mogą prowadzić do poczucia zmęczenia, apatii i kłopotów z pamięcią, a niedobory żelaza mogą wpływać na zmęczenie i męczliwość.

Z drugiej strony, wiele badań wskazuje na psychospołeczne źródła depresji u pacjentów ze zdiagnozowaną chorobą trzewną będących w trakcie dietoterapii. Źródeł tego stanu upatruje się w psychicznym obciążeniu chorego koniecznością przestrzegania diety. Wyjścia do restauracji oraz posiłki z przyjaciółmi mogą być silnie przeżywane przez osoby dotknięte celiakią, ponieważ muszą one stale zachowywać czujność i skrupulatnie monitorować skład posiłków. Mogą mieć wrażenie bycia ciężarem dla gospodarzy podczas spotkań w gronie rodziny i przyjaciół. Konieczność eliminacji wielu powszechnych produktów z diety, niemożność skorzystania z oferty większości restauracji czy posiłków serwowanych u znajomych często prowadzi do poczucia inności, co w konsekwencji może prowadzić do stanów depresyjnych.

Wiele badań wskazuje, że objawy zaburzeń nastroju utrzymują się niezależnie od wprowadzenia diety bezglutenowej, choć uważa się, że ich nasilenie jest niższe niż u pacjentów nieprzestrzegających dietoterapii. Zwłaszcza kobiety są w grupie ryzyka rozwinięcia zaburzeń depresyjnych (w jednym z badań 37% badanych kobiet ze zdiagnozowaną celiakią będących w trakcie dietoterapii przejawiało objawy zaburzeń nastroju spełniające kryteria depresji).