Witamina D już od wielu lat cieszy się zainteresowaniem naukowców. Pierwsze doniesienia o pozytywnym wpływie suplementacji witaminą D pojawiły się ok. 100 lat temu i dotyczyły krzywicy1, 2. Nadrzędną i szeroko udokumentowaną rolą witaminy D jest jej wpływ na gospodarkę wapniową, fosforową oraz na proces mineralizacji kości. Jednak najnowsze badania donoszą, iż witamina D pełni także znaczącą rolę w przebiegu licznych procesów metabolicznych, endokrynnych i zapalnych, przez co jej niedobór wiąże się z patogenezą wielu dolegliwości.
Najczęstszymi jednostkami chorobowymi wiązanymi z nieprawidłowym poziomem witaminy D są: cukrzyca, nowotwory, choroby serca oraz choroby autoimmunizacyjne. Wykazano również wpływ witaminy D na utrzymanie prawidłowej masy ciała i jej udział w procesie odchudzania. Co więcej, niedobór tego mikroskładnika może wpływać także na problemy z płodnością u par starających się o potomstwo. Brak odpowiedniego stężenia witaminy D zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn może skutkować obniżoną płodnością. Co mówią na ten temat badania i w jaki sposób witamina D oddziałuje na funkcje organizmu związane z płodnością?
Czynniki wpływające na poziom witaminy D
Witamina D to jedna z czterech witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Dla człowieka istotne są dwie jej formy: witamina D2 (ergokalcyferol) i D3 (cholekalcyferol). Witamina D2 jest produkowana przez rośliny, grzyby oraz drożdże i jest dostarczana do organizmu tylko ze źródeł pokarmowych. W przeciwieństwie do witaminy D2, witamina D3 jest głównie produkowana przez naszą skórę pod wpływem działania promieni słonecznych (UVB), a tylko w niewielkim stopniu jest dostarczana z pożywieniem (tłuste ryby, tran, siemię lniane).
Powstawanie witaminy D jest uzależnione od ekspozycji na słońce i zawartości melaniny w skórze. W formie nieaktywnej witamina D dostaje się do krwiobiegu i jest transportowana dalej do wątroby, gdzie przez działanie 25-hydroksylazy przekształcana jest do 25(OH)D (tę formę oznacza się w surowicy). Krążąca 25(OH)D jest następnie przekształcana w nerkach przez 1alfa-hydroksylazę do kalcytriolu − 1,25(OH)2D. Nie ma możliwości, by witamina D wyprodukowana w skórze została przedawkowana, ponieważ przy jej zbyt dużych ilościach wątroba przekształca ją do formy nieaktywnej. Biologiczna aktywność witaminy D jest możliwa dzięki mediatorowi, którym jest receptor witaminy D (VDR) obecny w wielu tkankach i komórkach, np. kościach, skórze, jelitach, nerkach, oczach, sercu, komórkach β trzustki, przytarczycach, mięśniach, tkance tłuszczowej, nadnerczach i praktycznie we wszystkich komórkach układu immunologicznego. VDR wykazuje wyraźną ekspresję w limfocytach T i B, monocytach, ale także w komórkach prezentujących antygen (makrofagi, komórki dendrytyczne). Lokalna aktywacja witaminy D jest możliwa dzięki obecności enzymów aktywujących na powierzchni komórek. Wiele badań skupia się aktualnie na plejotropowym działaniu witaminy D3, 4.
W Polsce ekspozycja na promienie słoneczne o długości fali wymaganej do syntezy witaminy D (UVB 290−315 nm) jest niewystarczająca. Należy także pamiętać o tym, że kremy ochronne z filtrami UV obniżają syntezę skórną witaminy D nawet o 90%5. Dlatego zaleca się suplementację doustną witaminą D u dorosłych od października do marca, a u dzieci przez cały rok5, 6. Prawidłowe wartości witaminy D w surowicy wynoszą 30−50 ng/ml lub 75−125 nmol/l.
Przeprowadzone w ostatnich latach badania wskazują, że niedobory witaminy D dotykają 20−90% osób w wieku reprodukcyjnym7.
Niepłodność
Niepłodność, według definicji, jest to stan, w którym niemożność zajścia w ciążę utrzymuje się pomimo rocznego regularnego współżycia seksualnego bez stosowania jakichkolwiek środków antykoncepcyjnych. Na problem niepłodności składają się czynniki medyczne, ekonomiczne i społeczne8. Szacuje się, że w Polsce problem ten dotyka 10−15% par.
Najczęściej wskazywaną przyczyną problemów z zajściem w ciążę jest PCOS, czyli zespół policystycznych jajników, endometrioza oraz zaburzenia endokrynologiczne. Czynnikiem predysponującym może być również obniżona jakość spermy uniemożliwiająca zapłodnienie. U około 30−40% par przyczyna niepłodności leży po stronie mężczyzny3, 9. Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) ilość plemników na 1 ml ejakulatu u 20% młodych mężczyzn jest poniżej rekomendowanej wartości, natomiast u kolejnych 40% liczba ta oscyluje poniżej wartości uznawanej za optymalną10. U mężczyzn zarówno jakość spermy, jak i poziom testosteronu, który jest powiązany z poziomem witaminy D, wydaje się mieć bardzo istotne znaczenie w zapewnieniu prawidłowej płodności.
Rola witaminy D w zachowaniu płodności u kobiet
Witamina D pełni szereg funkcji biologicznych. W jajnikach aktywna forma witaminy D −1,25(OH)2D3 stymuluje produkcję hormonów i zwiększa poziom progesteronu o 13%, estradiolu o 9%, natomiast estronu aż o 21%11.
1,25(OH)2D3 (kalcytriol) jest także odpowiedzialny za regulację gonadotropiny kosmówkowej wydzielanej przez łożysko (a dokładniej syncytiotrofoblast) i działa na produkcję hormonów łożyskowych12, 13.
Kalcytriol wpływa także na transport wapnia do łożyska i reguluje ekspresję genu HOXA10 potrzebnego do rozwoju macicy i jej śluzówki. Ma to bezpośredni wpływ na zdolność macicy do implantacji zarodka14, 15.
PCOS
PCOS − to obecnie najczęstsza przyczyna niepłodności u kobiet. Pacjentki cierpiące na zespół policystycznych jajników mają rzadkie owulacje lub całkowity ich brak. Przyczyna powstawania PCOS jest nadal nieustalona i najprawdopodobniej obejmuje czynniki genetyczne i środowiskowe. Choroba ta manifestuje się poprzez produkcję nadmiernej ilości hormonów androgennych, zwłaszcza testosteronu, ale także hormonu luteinizującego (LH).
Większość kobiet ze zdiagnozowanym PCOS boryka się z nadwagą, otyłością lub/i insulinoopornością. Powiązanie otyłości z witaminą D jest już silnie udokumentowane – niski poziom witaminy D negatywnie koreluje z BMI, otyłością centralną i ilością adipocytów.
Badania pokazują, że zdrowe kobiety mają wyższe stężenie witaminy D we krwi niż kobiety ze zdiagnozowanym PCOS. Jednak nie jest regułą, iż wszystkie kobiety z PCOS, które mają nadwagę, mają również obniżony poziom witaminy D16, 17. Udowodniono, że suplementacja witaminą D może poprawiać regularność menstruacji i pozytywnie wpłynąć na folikulogenezę3, 18–21. Folikulogeneza, inaczej zwana fazą folikularną, przygotowuje macicę do zagnieżdżenia się zarodka i umożliwia dojrzewanie pęcherzyków Graffa.
Wykazano, że suplementacja 1,25 hydroksywitaminy D u kobiet z PCOS przez okres 8 tygodni wpłynęła na podwyższenie 25(OH)D w surowicy krwi i wzrost ilości receptorów dla końcowych produktów glikacji − sRAGE. Receptor sRAGE odpowiedzialny jest za wyłapywanie końcowych produktów glikacji (AGEs), chroniąc przed ich negatywnymi skutkami. AGE (ang. Advanced Glycation End-Products), czyli końcowe produkty nieenzymatycznej modyfikacji białek, lipidów i kwasów nukleinowych poprzez glukozę są prozapalnymi molekułami związanymi z patogenezą PCOS. U kobiet z PCOS zarówno w warstwie ziarnistej (warstwa komórek wokół oocytu), jak i w warstwie pęcherzyka jajnikowego (odpowiedzialnej za produkcję hormonów) dochodzi do akumulacji AGEs. Może to negatywnie wpływać na wzrost pęcherzyka jajnikowego, dlatego proces „wyłapywania” AGE jest tak istotny. W tym samym badaniu po suplementacji witaminy D odnotowano też spadek podwyższonego poziomu AMH. AMH jest to tzw. hormon anty-Müllerowski, którego podwyższony poziom jest często obserwowany u kobiet z PCOS. AMH nazywany jest także „markerem płodności”, a jego wysoki poziom wpływa hamująco na folikulogenezę22.
Endometrioza
W prawidłowym cyklu co 21−28 dni błona śluzowa macicy pod wpływem hormonów ulega złuszczeniu i wydaleniu. Jednak u niektórych kobiet śluz wraz z krwią menstruacyjną trafia niefizjologicznie do jajowodów, a stąd dalej do jamy brzusznej. Komórki błony śluzowej, przedostawszy się do jamy brzusznej, osadzają się w różnych narządach, np. jelitach czy jajnikach. Ten właśnie proces nazywamy endometriozą. Dotyczy ona około 7−15% kobiet w wieku rozrodczym, a rozwija się zazwyczaj powoli i bezobjawowo23. Patogeneza endometriozy wiąże się z zaburzeniami immunologicznymi i reakcjami zapalnymi. Znacznie częściej na endometriozę chorują kobiety, które mają już zdiagnozowane inne choroby autoimmunizacyjne. Większość doniesień sugerujących wpływ witaminy D na endometriozę powołuje się na ich powiązania z układem immunologicznym. Witamina D jest bowiem jednym z ważniejszych czynników odpowiedzialnych za utrzymanie homeostazy immunologicznej w organizmie4. W badaniu Agic i wsp., autorzy wykazali znacznie wyższy poziom VDR w endometrium u kobiet z endometriozą niż u zdrowych kobiet w grupie kontrolnej24. W tym samym badaniu poziomy 25(OH)D były porównywalne w obu grupach kobiet. Z kolei Somiglian i wsp. zobserwowali powiązanie wysokiego poziomu 25(OH)D z ryzykiem wystąpienia endometriozy.
Rola witaminy D w zachowaniu płodności męskiej
Danych na temat poziomu witaminy D u mężczyzn w wieku rozrodczym jest bardzo niewiele, jednak udowodniono, iż niższe stężenie witaminy D jest związane z gorszymi parametrami nasienia, m.in. ze zmniejszoną ruchliwością plemników25–27. Badanie przeprowadzone przez Hammoud i wsp. na grupie mężczyzn jednorodnej pod względem BMI, wieku i spożywanych używek wykazało, że nieprawidłowe wartości tego mikroskładnika (zarówno zbyt niskie, jak i zbyt wysokie) negatywnie wpływają na liczbę plemników w ejakulacie, ich ruchliwość i budowę28.
Ponadto w jądrach, w dojrzałych plemnikach oraz w przewodach wytryskowych stwierdzono obecność VDR oraz enzymów potrzebnych do metabolizowania witaminy D. Sugeruje to jej znaczący wpływ na procesy związane z męską płodnością29. VDR obecny w jądrze plemnika prawdopodobnie działa jako czynnik ochronny dla genomu, kontrolując integralność DNA30. Niewystarczający poziom witaminy D może zmniejszyć sygnalizację stanu zapalnego i ochronę przed stresem oksydacyjnym, co dalej może powodować zaburzenia integralności plemników, a następnie problemy z zagnieżdżeniem zarodka w macicy31. Nadmiar uszkodzonych plemników w nasieniu może negatywnie zadziałać na komórkę jajową lub zarodek, zmieniając właściwości fizyko-chemiczne błony przejrzystej (zona pellucida), poprzez uwolnienie toksycznych metabolitów, takich jak wolne rodniki tlenowe32. Nieprawidłowości te mogą również uniemożliwiać synchronizację rozwoju embrionalnego zarodka z rozwojem środowiska macicy33. Oprócz samej witaminy D, wpływ na płodność męską mają również wapń oraz fosfor − zależne od jej poziomu. Witamina 1,25(OH)D3 wpływa na zwiększenie wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia w komórkach plemnikowych i aktywność akrozyny potrzebnej do zapłodnienia komórki jajowej27, 34.
Tartagni w pilotażowym badaniu, porównując płodność mężczyzn z prawidłowym i obniżonym poziomem witaminy D w surowicy, zaobserwował zwiększoną ilość wczesnych poronień u par, w których mężczyzna miał obniżony poziom witaminy D (przy zbliżonych parametrach zdrowotnych partnerek)35. Zależność ta nie była jednak istotna statystycznie, by można wnioskować o wpływie stężenia witaminy D na poronienia. Potrzeba dalszych badań w tym temacie. W innych badaniach wykazano, że pary, u których stężenie witaminy D w surowicy u obu partnerów przekracza 50 nmol/l, mają większą szansę zajścia w ciążę31.
Witamina D a zapłodnienie in vitro
Zapłodnienie in vitro jest obecnie intensywnie rozwijającą się dziedziną wspomagania zajścia w ciążę. Pojawia się coraz więcej publikacji traktujących o powiązaniu poziomu witaminy D z utrzymaniem ciąży po zapłodnieniu in vitro. Wykazano, że wyższe stężenie 25(OH)D w pęcherzyku Graffa i surowicy krwi koreluje pozytywnie z powodzeniem zapłodnienia in vitro. Wniosek ten potwierdzono również po statystycznej korekcie uwzględniającej wiek matki, BMI, pochodzenie i ilość transferów. Co więcej, każde zwiększenie poziomu 25(OH)D w płynie pęcherzykowym jajnika o 1 ng/ml zwiększa prawdopodobieństwo utrzymania ciąży o 7%36. Sugeruje się zatem pomiar 25(OH)D zarówno w płynie pęcherzykowym jajnika, jak i surowicy krwi oraz ewentualną suplementację witaminą D podczas przeprowadzania procedury in vitro.
Podsumowanie
Dostępna wiedza na temat witaminy D sugeruje jej olbrzymi potencjał prewencyjny w wielu jednostkach chorobowych. Problemy z zajściem w ciążę mogą być powodowane przez bardzo wiele czynników, w tym również nieodpowiednie stężenie witaminy D. Łatwo dostępna diagnostyka tego mikroskładnika z krwi może pomóc w dobraniu odpowiedniej suplementacji i tym samym w przywróceniu prawidłowego funkcjonowania narządów rozrodczych kobiety i prawidłowej spermatogenezy u mężczyzn. Badania przeprowadzone przez Dąbrowskiego i wsp. potwierdzają, że suplementację witaminą D zaleca się tak samo przy stwierdzeniu jej niedoboru w przypadku otyłości, insulinooporności i niskiego poziomu AMH wśród kobiet, jak i w przypadku obniżenia jakości nasienia u mężczyzn (z oligo- i astenospermią)31. Warto zwrócić też uwagę na profilaktyczną suplementację witaminy D w naszej szerokości geograficznej. Standardowe suplementy wielowitaminowe dla kobiet chcących zajść w ciążę nie spełniają minimum dziennej dawki tego mikroskładnika (zazwyczaj 400 IU). Wykazano, że u kobiet niebędących w ciąży bezpieczne i efektywne uzupełnienie niedoborów witaminy D do odpowiedniego poziomu można uzyskać przy dawkach 2000–4000 IU na dzień5. Niestety brak jest zaleceń suplementacji dla mężczyzn starających się o potomstwo. Każdorazowo decyzję o przyjmowaniu większych dawek witaminy D należy skonsultować z lekarzem.
