person_addDołącz
menu close arrow_back_ios person_add home

Diagnostyka chorób glutenozależnych

Karolina Karabin

DIAGNOSTYKA

05-03-2018

16/2018

Zagadnienie chorób glutenozależnych bardzo często pojawia się w gabinecie dietetyka z uwagi na to, że nawet 10% populacji może nie tolerować białka, jakim jest gluten1. Do chorób glutenozależnych zaliczamy celiakię, alergiczną nadwrażliwość na pszenicę oraz nieceliakalną nadwrażliwość na gluten (NCGS). Chociaż choroby te charakteryzują się odmienną patogenezą, ich wspólną cechą są objawy kliniczne, które bez konfrontacji ze specjalistycznymi badaniami nie są możliwe do zróżnicowania.

Nie istnieje pojedyncze badanie, które jednoznacznie potwierdza lub wyklucza celiakię4. Badania genetyczne mają znaczenie w określeniu predyspozycji pacjenta do rozwoju celiakii i mogą ją ewentualnie wykluczyć. Choroba trzewna została powiązana z polimorfizmami genów kodujących białka głównego układu zgodności tkankowej klasy II (HLA), który występuje na komórkach prezentujących antygeny. Genotypy HLA-DQ2 i HLA-DQ8 zostały powiązane z predyspozycją do celiakii, a ich obecność stwierdza się u 98–99% chorych8. Szacuje się, że 30–40% zdrowych osób również posiada ryzykowne allele HLA-DQ2 i DQ8, a mimo to choroba się u nich nigdy nie rozwinie. Ma to prawdopodobnie związek z istotnym wpływem czynników środowiskowych (m.in. dysbioz jelitowych) i/lub obecnością dodatkowych predyspozycji genetycznych9.

Istotną rolę w rozpoznaniu celiakii i kontroli diety bezglutenowej pełni oznaczenie specyficznych przeciwciał w klasie A (IgA) w surowicy. Pierwszymi przeciwciałami stosowanymi w diagnostyce były przeciwciała przeciwko gliadynie (anty-AGA), jednak z uwagi na ich niską czułość (zdolność do wykrywania osób chorych) i specyficzność diagnostyczną (zdolność do wykluczania osób chorych) nie są one zalecane w diagnostyce celiakii. W praktyce najlepszym wyborem jest ocena stężenia przeciwciał przeciwko tTG2 (anti-tTG2) z jednoczesnym pomiarem całkowitego IgA w surowicy, w celu wykluczenia jego niedoborów. Niedobory IgA są częste u osób z celiakią. Jeśli takowe istnieją, przeciwciała anty-tTG2 ocenia się w klasie G (IgG). Oznaczanie anty-tTG2 ma wysoką czułość i specyficzność, dlatego to badanie jest stosowane jako badanie skriningowe. U osób z niedoborami IgA najwyższą czułość i specyficzność ma oznaczanie IgG przeciwko deaminowanej gliadynie (anty-DGP) i powinno być stosowane jako skrining w tej grupie pacjentów. IgA przeciwko endomysium (anty-EMA) są specyficzne w 98% dla chorych z aktywną celiakią i powinny być stosowane w drugiej kolejności (po anty-tTG2) w celu potwierdzenia diagnozy10.

Wspólną cechą wymienionych przeciwciał jest to, że ich wytwarzanie jest zależne od spożycia glutenu, a ich poziom spada na diecie bezglutenowej. Dlatego istotne jest, aby przed diagnostyką celiakii przeprowadzić z pacjentem dokładny wywiad żywieniowy dotyczący częstości spożycia glutenu, a także spytać o przyjmowane leki immunosupresyjne lub inne terapie obniżające odporność. Należy mieć też na uwadze, że badania serologiczne używane w diagnostyce celiakii mają pewne ograniczenia. Nie ma międzynarodowego standardu pozwalającego na ujednolicenie oznaczeń w różnych laboratoriach, dlatego po diagnozie przy monitorowaniu chorego powinno się korzystać z badań wykonywanych w tym samym laboratorium i tą samą metodą, gdyż porównywanie badań z różnych laboratoriów jest czasami niemożliwe6.

Wciąż “złotym standardem” diagnostycznym pozwalającym na ostateczne potwierdzenie celiakii pozostaje biopsja jelita i ocena zmian histologicznych według skali Marsha. Obecność zmian typu 2 lub 3 potwierdza celiakię. Biopsja może być pominięta, kiedy u pacjenta jednocześnie stwierdza się następujące warunki:

 

Aktualny algorytm diagnostyczny z 2012 roku opracowany przez ESPGHAN (ang. European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) kładzie nacisk na diagnostykę serologiczną i obejmuje dwie sytuacje kliniczne. Pierwszy algorytm jest stosowany u dzieci i młodzieży z objawami sugerującymi celiakię i istnieje w nim możliwość pominięcia biopsji jelita. Rozpoczyna się od badania przeciwciał anty-tTG2. Drugi algorytm jest rekomendowany u dzieci i młodzieży bez objawów sugerujących celiakię, ale będących w grupie ryzyka, tj. posiadających krewnych pierwszego stopnia chorych na celiakię, chorujących na młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, cukrzycę typu I, zespół Downa, zespół Turnera, zespół Williamsa, nefropatię IgA, niedobór IgA, autoimmunologiczne choroby tarczycy i wątroby. Taki algorytm rozpoczyna się od badania predyspozycji genetycznych6.

Celiakia powinna być różnicowana z innymi chorobami układu pokarmowego, jak zespół jelita nadwrażliwego (IBS) czy choroby zapalne jelit (IBD)4. Badania pomocnicze, które są wykonane przy rozpoznaniu celiakii, to: morfologia, OB, białko C-reaktywne, parametry oceniające gospodarkę żelazową, poziom witamin D, B12 i kwasu foliowego, poziom aminotransferaz (w celiakii może wystąpić ich wzrost), albuminy (hipoalbuminemia może świadczyć o utracie białka przez jelita). Aby ocenić utratę białka i pośrednio przepuszczalność bariery jelitowej, można zlecić badanie poziomu α-1-antytrypsyny w kale4, 11. Warto również rozważyć badanie genetyczne oceniające występowanie polimorfizmów związanych z metabolizmem mikroskładników (np. gen MTHFR), gdyż chorzy z celiakią z niekorzystnymi wariantami genów mogą być bardziej narażeni na ich niedobory.

U osób z celiakią często współwystępują inne choroby o podłożu autoimmunizacyjnym. Z uwagi na to można monitorować pacjenta pod kątem cukrzycy typu I, chorób tarczycy, wątroby i tkanki łącznej o podłożu autoimmunologicznym. W takiej sytuacji pomocne może być oznaczanie zonuliny, ponieważ jest ona markerem chorób związanych ze zwiększoną przepuszczalnością jelit, a takimi są choroby autoimmunologiczne11.

 

Tabela 1. Porównanie chorób glutenozależnych.

  CELIAKIA ALERGIA NCGS
POCZĄTEK OBJAWÓW tygodnie - lata sekundy - minuty godziny - dni
       
PATOMECHANIZM autoimmunologiczny immunologiczny (alergiczny) prawdopodobnie immunologiczny
       
PIERWSZY ETAP DIAGNOZY przeciwciała anty-tTG2 skórny test punktowy wykluczenie innych chorób glutenozależnych
       
BADANIE POTWIERDZAJĄCE DIAGNOZĘ biopsja jelita test prowokacji brak

 

Nadwrażliwość alergiczna na pszenicę

Nadwrażliwość alergiczna na pszenicę (w tym gluten) występuje u 2–9% dzieci i u 0,5–3% dorosłych12. Nadwrażliwość alergiczna na pszenicę zachodzi z udziałem układu odpornościowego w mechanizmie IgE-zależnym lub IgE-niezależnym. Pierwsza jest reakcją natychmiastową i jest łatwa do zdiagnozowania na podstawie samych objawów, ponieważ objawy występują sekundy, minuty po spożyciu pszenicy. Objawy mogą obejmować układ pokarmowy, oddechowy, skórę i w rzadkich przypadkach prowadzić do wstrząsu anafilaktycznego. Diagnostyka nadwrażliwości alergicznej IgE-zależnej na pszenicę opiera się o testy skórne punktowe (ang. prick tests), płatkowe (ang. patch tests) oraz pomiar w surowicy specyficznych IgE (sIgE). Jednak testy te charakteryzują się bardzo niską wartością predykcyjną w rozpoznawaniu chorób. Obecność w surowicy sIgE przeciwko białkom pszenicy może wskazywać jedynie na uczulenie komórek odpornościowych, a nie na występowanie alergii. Tak niską czułość badań można tłumaczyć m.in. tym, że komercyjne testy wykorzystują w większości mieszaniny rozpuszczalnych w wodzie białek pszenicy. „Złotym standardem” pozostają testy prowokacji, ale są one obciążające i niebezpieczne dla pacjenta13, 14.

Jeszcze większych problemów diagnostycznych przysparzają reakcje IgE-niezależne. Zjawisko to zostało dobrze opisane w pediatrii jako enteropatia indukowana białkami pokarmowymi. Prawdopodobnie u dorosłych zjawisko to jest równie częste, jednak nieoszacowane. Diagnostyka laboratoryjna jest praktycznie niedostępna. Dlatego praktykowane są głównie test prowokacji i obserwacje na podstawie eliminacji glutenu15.

 

Nieceliakalna nadwrażliwość na gluten

Nieceliakalna nadwrażliwość na gluten (NCGS, ang. Non-Coeliac Gluten Sensitivity), nazywana również nietolerancją glutenu, jest diagnozowana u osób, u których nie stwierdza się ani alergii na pszenicę, ani celiakii, a eliminacja z diety glutenu łagodzi u tych osób objawy. Obecnie brak markerów diagnostycznych dla NCGS, co znaczenie utrudnia diagnozę i oszacowanie skali zjawiska. Jednak podejrzewa się, że może ono być znacznie częstsze niż celiakia. Wykazano, że gastroenterolodzy w 44% nie są w stanie postawić jednoznacznej diagnozy NCGS. Celiakia i NCGS nie są odróżnialne na podstawie objawów. Warto też podkreślić, że u osób z NCGS – w przeciwieństwie do chorych z celiakią – nie obserwuje się zmian histopatologicznych w biopsji jelita, a niedobory mikroskładników są rzadkością16.

Pierwszym krokiem w diagnostyce powinno być wykluczenie celiakii oraz alergii na pszenicę. Drugim etapem jest przejście pacjenta na dietę bezglutenową na co najmniej 6 tygodni i monitorowanie objawów przez pacjenta. Jeśli pacjent nie odpowiada na dietę bezglutenową, NCGS zostaje wykluczona12, 16.

Trudności w rozpoznaniu wynikają z nie do końca jasnej patofizjologii NCGS. Postuluje się, że zaburzenia immunologiczne mediujące NCGS są raczej związane z nieswoistą odpornością (w celiakii dominuje odpowiedź swoista). Jednak nie wyjaśnia to, dlaczego u części pacjentów z NCGS stwierdza się podwyższony poziom IgG przeciwko gliadynie i nieglutenowym frakcjom zbóż12, 16.

W inicjowaniu objawów NCGS, poza glutenem, mogą brać udział inhibitory alfa-amylazy i trypsyny znajdujące się w pszenicy, które aktywują komórki układu odpornościowego do uwalniania cytokin prozapalnych17. W podobny sposób może zachowywać się aglutynina zarodka pszenicy18. W ostatnim czasie rozważa się także udział niebiałkowych komponentów pszenicy, które mogą odpowiadać za objawy NCGS, tj. FODMAPs. Obraz kliniczny NCGS bardzo często pokrywa się z IBS, co może częściowo tłumaczyć odpowiedź na dietę o niskiej zawartości FODMAPs. Dlatego istotne przy wykluczaniu NCGS może być wprowadzenie u pacjenta diety o niskiej zawartości FODMAPs i obserwacja jego objawów19. Innymi istotnymi cechami odróżniającymi NCGS od IBS jest występowanie w pierwszym przypadku objawów pozajelitowych oraz zauważanie przez pacjenta wyraźnego związku pomiędzy spożyciem glutenu a wystąpieniem objawów20.

Choć obecnie brak specyficznych markerów laboratoryjnych dla NCGS, istnieje wiele badań wskazujących na to, że niektóre parametry mogą być pomocne przy postawieniu rozpoznania. U chorych z NCGS wykazano podwyższony poziom IgG przeciwko gliadynie i nieglutenowym frakcjom zbóż oraz zonuliny16. Specyficzne pokarmowo IgG przeciw gliadynie lub innym białkom pszenicy stwierdza się także w IBS. Może to wskazywać nadwrażliwość białka pszenicy, a eliminacja w oparciu o wynik może być skuteczna w łagodzeniu objawów IBS21. Dlatego wskazówką przy diagnozowaniu pacjentów NCGS może być wykonanie oznaczenia obecności specyficznych IgG w kierunku nieglutenowych frakcji białek zbóż. Pomiar taki może zwiększyć czułość i specyficzność badań serologicznych w kierunku chorób glutenozależnych22. Dodatkowo istnieją dowody wskazujące na to, że u osób z NCGS pewną rolę mogą odgrywać polimorfizmy HLA-DQ2 i DQ8. Są one w tej grupie wyższe niż w ogólnej populacji, jednak niższe niż u osób z celiakią16.

Podsumowując, obecne rekomendacje pozwalają stwierdzić NCGS, kiedy:

 

Ponadto przy postawieniu diagnozy można skorzystać z innych badań laboratoryjnych, jak oznaczenie IgG przeciwko gliadynie i nieglutenowych frakcji białek pszenicy.

 

Mikroflora jelitowa a gluten

Rośnie ilość badań podkreślających rolę mikroflory jelitowej w patomechanizmie celiakii i NCGS. Obecnie dieta bezglutenowa jest jedną z najczęściej stosowanych diet na świecie i nie zawsze jej stosowanie wynika z zaleceń medycznych. Stosując nieprawidłowo zbilansowaną dietę bezglutenową, pacjent może być narażony na niedobór mikroskładników oraz błonnika. Ten ostatni pełni szczególną rolę w utrzymaniu prawidłowej mikroflory jelitowej, która wykorzystuje go jako substrat do produkcji m.in. maślanu. Wykazano, że dieta bezglutenowa powoduje redukcję korzystnych bakterii z rodzaju Lactobacillus i Bifidobacterium, co może prowadzić do dysbioz jelitowych20. Dlatego pacjenci na diecie bezglutenowej niebędący pod opieką wykwalifikowanego dietetyka są szczególnie narażeni na występowanie dysbioz jelitowych. Ponadto badania wykazały, że zespół przerostu bakteryjnego w jelicie cienkim (SIBO) współistnieje u dużej części osób z celiakią, u których objawy ze strony przewodu pokarmowego nie ustępują na diecie bezglutenowej23.

 

Podsumowanie

Choroby glutenozależne są rosnącym problemem zdrowotnym na świecie. W ostatnich latach dokonał się ogromny postęp w zrozumieniu patofizjologii i rozwoju badań diagnostycznych w kierunki celiakii. Chociaż narzędzia diagnostyczne do rozpoznania alergicznej nadwrażliwości na pszenicę są wciąż niedoskonałe, jednak szybkość wystąpienia objawów po kontakcie z alergenem pozwala ją odróżnić od innych chorób glutenozależnych. Największym wyzwaniem diagnostycznym pozostaje NCGS, z uwagi na niejasny patomechanizm choroby. Obecnie istnieje możliwość skorzystania z dodatkowych narzędzi diagnostycznych pozwalających na rozpoznanie osób czerpiących korzyści z eliminacji glutenu z diety. Przydatne może być oznaczanie przeciwciał przeciwko nieglutenowym frakcjom zbóż oraz diagnostyka dysbioz jelitowych.

 

WIĘCEJ O DIECIE BEZGLUTENOWEJ W ARTYKUŁACH:

PRZYPISY

  1. Leonard M.M. i Vasagar B. US perspective on gluten-related diseases, “Clin Exp Gastroenterol.” 24(7), 2014, 25–37.
  2. Hausch F. i wsp., Intestinal digestive resistance of immunodominant gliadin peptides, “Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol” 283, 2002, 996–1003.
  3. Smecuol E. i wsp., Gastrointestinal permeability in celiac disease, „Gastroenterology” 112, 1997, 1129–1136.
  4. Szczeklik A. (red.), Choroby wewnętrzne, Medycyna Praktyczna, Kraków 2010.
  5. Lohi S. i wsp., Increasing prevalence of coeliac disease over time, “Aliment Pharmacol Ther” 26, 2007, 1217–1225.
  6. Husby S i wsp., European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition guidelines for the diagnosis of coeliac disease, “J Pediatr Gastroenterol Nutr.” 54(1), 2012, 136–160.
  7. Fasano A., Intestinal Permeability and its Regulation by Zonulin: Diagnostic and Therapeutic Implications, “Clin Gastroenterol Hepatol” 10(10), 2010, 1096–1100.
  8. Karell K. i wsp., HLA types in celiac disease patients not carrying the DQA1*05-DQB1*02 (DQ2) heterodimer: results from the European Genetics Cluster on Celiac Disease, “Hum Immunol” 64, 2003, 469–477.
  9. Dubois P.C. i wsp., Multiplecommon variants for celiac disease influencing immune gene expression, “Nat Genet” 42, 2010, 295–302.
  10. Leonard M.M. i wsp., Celiac Disease and Nonceliac Gluten Sensitivity: A Review, "JAMA" 15, 318(7), 2017, 647–656.
  11. Węgrzyn D. i wsp., Metody diagnostyki funkcji bariery jelitowej, „Przegląd Lekarski” 74, 2017, 8.
  12. Sapone A. i wsp., Spectrum of gluten-related disorders: consensus on new nomenclature and classification, „BMC Med.” 10, 2012, 13.
  13. Elli L., Diagnosis of gluten related disorders: Celiac disease, wheat allergy and non-celiac gluten sensitivity, “World J Gastroenterol.” 21(23), 2015, 7110–7119.
  14. Turnbull J.L. i wsp., The diagnosis and management of food allergy and food intolerances, „Aliment. Pharmacol. Ther.” 41, 2015, 3–25.
  15. Melanie A. i wsp., Non-IgE Mediated Food Allergy Syndromes, “Ann Allergy Asthma Immunol.” 117(5), 2016, 452–454.
  16. Igbinedion S.O. i wsp., Non-celiac gluten sensitivity: All wheat attack is not celiac, “World J Gastroenterol.” 28, 23(40), 2017, 7201–7210.
  17. Junker Y i wsp., Wheat amylase trypsin inhibitors drive intestinal inflammation via activation of toll-like receptor 4, “J Exp Med.” 209(13), 2012, 2395–2408.
  18. de Punder K., Pruimboom L., The dietary intake of wheat and other cereal grains and their role in inflammation, “Nutrients” 5, 2013, 771–787.
  19. Biesiekierski J.R., Iven J., Non-coeliac gluten sensitivity: piecing the puzzle together, „United European Gastroenterol J.” 3(2), 2015, 160–165.
  20. Catassi C. i wsp., The Overlapping Area of Non-Celiac Gluten Sensitivity (NCGS) and Wheat-Sensitive Irritable Bowel Syndrome (IBS): An Update, “Nutrients” 21, 9(11). 2017.
  21. Atkinson W. i wsp., Food elimination based on IgG antibodies in irritable bowel syndrome: a randomised controlled trial, "Gut" 53(10), 1459–1464.
  22. Vojdani A., The Characterization of the Repertoire of Wheat Antigens and Peptides Involved in the Humoral Immune Responses in Patients with Gluten Sensitivity and Crohn's Disease, “ISRN Allergy” 2011, 950104.

O autorze

Karolina Karabin

CZYTAM ARTYKUŁY

Biolog molekularny, diagnosta laboratoryjny, konsultant ds. żywienia i stylu życia. Z wykształcenia biolog ze specjalizacją mikrobiologia i diagnosta laboratoryjny, z ponad 10-letnim stażem w pracy laboratoryjnej. Absolwentka Studium Medycyny Molekularnej oraz członek Polskiego Towarzystwa Genetyki Człowieka. Kierownik grantów naukowych realizowanych w Pracowni Diagnostyki Molekularnej przy Klinice Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych WUM. Tytuł doktora nauk medycznych w zakresie biologii medycznej obroniła na I Wydziale Lekarskim WUM. W pracy naukowej interesują ją mechanizmy molekularne powstawania różnych chorób, ponieważ jest to klucz do ich zapobiegania i punkt wyjścia do opracowywania skutecznych terapii. Z tego powodu w swojej pracy doktorskiej zajmowała się zagadnieniem podłoża genetycznego białaczek u dorosłych i możliwością zastosowania u nich terapii celowanych. Autorka wielu prac naukowych i popularnonaukowych z zakresu diagnostyki laboratoryjnej, biologii molekularnej i żywienia. Jej pasją jest dietetyka i tematy związane ze zdrowiem przewodu pokarmowego. Szczególnie interesuje ją wpływ szeroko pojętego współczesnego stylu życia na procesy molekularne w organizmie i długowieczność. Wiedzą dotyczącą diagnostyki i dietoterapii chorób dzieli się ze specjalistami i pacjentami na konferencjach, szkoleniach, webinarach oraz na łamach czasopism branżowych i portali internetowych, a także na swoim koncie na Instagramie @dr_karabin