WPROWADZENIE

Wiadomo, że zachorowania na cukrzycę typu 2 oraz ich konsekwencje zdrowotne są plagą naszych czasów i poważnym problemem, zarówno dla społeczeństwa, jak i dla służby zdrowia. Nieleczona cukrzyca typu 2 wyniszcza organizm, szczególnie układ krwionośny, co prowadzi do wielu poważnych powikłań i spadku jakości życia pacjentów z tym schorzeniem. Dlatego ważne jest, żeby osoby z cukrzycą były odpowiednio prowadzone dietetycznie i leczone, co zdecydowanie pomaga zapobiegać powikłaniom.

Coraz częściej mówi się też o profilaktyce zespołów metabolicznych, w tym cukrzycy typu 2, wśród osób z grup ryzyka. Są to głównie osoby otyłe, pacjenci z insulinoopornością lub w stanie przedcukrzycowym. W związku z tym poszukuje się leków, które pomogą leczyć insulinooporność i cukrzycę typu 2 oraz obniżać ryzyko różnych powikłań z minimalną liczbą skutków ubocznych. Jednym z obecnie najszerzej stosowanych jest lek pierwszego wyboru – metformina. Jej głównym działaniem jest hamowanie glukoneogenezy wątrobowej i zwiększenie wrażliwości na insulinę^1,2.

Warto podkreślić, że leczenie farmakologiczne powinno zawsze iść w parze ze zmianą nawyków żywieniowych lub dietoterapią oraz stopniowym wprowadzaniem regularnej aktywności fizycznej dopasowanej do możliwości pacjenta. Badania nad skutecznością i bezpieczeństwem metforminy trwają od lat, dlatego zyskała dużą popularność. Obecne kierunki badań dotyczą wpływu leczenia metforminą na mikrobiotę jelitową, która to wpływa na metabolizm, działanie bariery jelitowej i pracę wielu układów w organizmie człowieka.

MIKROBIOTA JELITOWA W CUKRZYCY TYPU 2

Mikrobiota jelitowa to niezwykle złożony ekosystem tworzony głównie przez miliardy bakterii o ogromnym potencjale metabolicznym i istotnym wpływie na zdrowie człowieka. Ze względu na mnogość funkcji mikrobioty jelit określa się ją mianem dodatkowego, niegdyś „zapomnianego”, narządu lub nawet nazywa „superorganizmem”, złożonym z komórek człowieka oraz komórek mikroorganizmów go zamieszkujących^3,4.

Bakterie wchodzące w skład mikrobioty jelitowej mają wpływ na metabolizm węglowodanów, tłuszczów, białek, pochodnych kwasów żółciowych, a także produkują pożyteczne substancje, w tym witaminę K, witaminy z grupy B i krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA). SCFA wpływają na stan bariery jelitowej, układ odpornościowy i hormonalny, co jest istotne dla pacjentów z zaburzeniami metabolicznymi.

Badania wskazują, że pacjenci z cukrzycą typu 2 (T2DM), otyłością i chorobami zapalnymi jelit prawie zawsze mają zaburzoną mikrobiotę jelitową (dysbiozę)^1,5,6. Najczęściej u badanych z cukrzycą typu 2 na poziomie typów bakterii obserwuje się zaburzony stosunek Firmicutes do Bacteroides, z obniżoną liczebnością Firmicutes, a podwyższonymi liczebnościami Bacteroidetes i Proteobacteria w porównaniu do grupy zdrowej^7,8. Tę tendencję na poziomie typów bakterii zaobserwowano w innych badaniach klinicznych^9,10,11.

Na poziomie rodzajów i gatunków również odnotowano różnice między mikrobiotą osób z cukrzycą typu 2 a mikrobiotą osób zdrowych. Dotyczą one najczęściej zmniejszenia liczebności bakterii np. Roseburia sp., Akkermansia muciniphila, produkujących przeciwzapalny kwas masłowy będący najważniejszym krótkołańcuchowym kwasem tłuszczowym (SCFA)^8,9,10.

Badania z wykorzystaniem przeszczepu mikrobioty wykazały, że większa liczebność Roseburia jest powiązana ze wzrostem wrażliwości na insulinę, po transplantacji mikrobioty jelitowej od szczupłych dawców do biorców z zespołem metabolicznym¹¹. Wspomniany kwas masłowy pełni niezwykle ważną rolę w uszczelnianiu bariery jelitowej. Współdziałanie Akkermansia muciniphila i Faecalibacterium prausnitzii w produkcji kwasu masłowego sprzyja regeneracji, odżywianiu i uszczelnianiu nabłonka jelitowego, co pozytywnie wpływa na stan bariery jelitowej i zmniejsza stan zapalny w organizmie.

U osób z dysbiozą, a szczególnie z obniżeniem poziomu opisywanych bakterii i maślanu, dochodzi do zwiększenia przesiąkliwości jelitowej i przenikania fragmentów bakterii w tym: lipopolisacharydu (LPS) Gram-ujemnych bakterii, np. Escherichia coli do krwiobiegu oraz aktywacji TLR 4, a w konsekwencji do uwalniania prozapalnych cytokin (np. IL-6, TNF-α czy IL-1). Te procesy są związane z insulinoopornością w adipocytach, co sprzyja zwiększeniu łaknienia i odkładaniu tkanki tłuszczowej¹².

Endotoksemia i stan zapalny w organizmie są nasilane przez nieprawidłową dietę bogatą w tłuszcze trans, czerwone mięso, cukry proste i nadmiar soli, co pogłębia jeszcze dysbiozę, insulinooporność i dalsze zaburzenia metaboliczne oraz utrudnia powrót do prawidłowej masy ciała. Jednak modyfikacje żywieniowe zgodne z zasadami zdrowego żywienia i nastawione na dostarczanie prebiotyków, produktów o właściwościach przeciwzapalnych i probiotyków wydają się obecnie najbardziej efektywną strategią leczenia opisanego stanu zapalnego.

Wspomniane wcześniej badania kliniczne zidentyfikowały bakterie produkujące krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA) powstające z prebiotyków jako kluczowe w dysbiozie u pacjentów z T2DM w odpowiedzi na reakcje immunologiczne^1,9,10,13. Mikrobiota jelitowa została uznana za jeden z czynników wpływających na T2DM, dlatego może być uważana za potencjalny cel terapii lub wsparcie leczenia T2DM. Liczne badania wykazały pozytywne efekty stosowania probiotyków we wspieraniu leczenia T2DM. Dotyczyły one zmniejszenia poziomu LPS we krwi i obniżenia insulinooporności^14,15.

DZIAŁANIE METFORMINY A MIKROBIOTA JELIT

Na podstawie wiedzy dotyczącej działania metforminy na jelita podjęto dalsze badania mające na celu zrozumienie roli metforminy w jelitach i jej wpływu na mikrobiotę jelit. Metformina wykazuje działanie hipoglikemizujące, częściowo związane z modulacją mikrobioty jelitowej, szczególnie w górnym odcinku jelita cienkiego. Obszar ten odgrywa kluczową rolę w inicjowaniu sygnałów zwrotnych zależnych od peptydów jelitowych, takich jak glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1), którego wydzielanie jest regulowane przez kotransporter sodowo-glukozowy typu 1 (SGLT-1).

Badania wykazały, że metformina zwiększa ekspresję SGLT-1 oraz nasila wydzielanie GLP-1, sugerując interakcję ze szlakiem czucia glukozy zależnym od SGLT-1. Modele zwierzęce i eksperymenty z mikrobiotą jelitową wskazują, że zmiany mikrobioty, w tym wzrost liczebności bakterii z rodzaju Lactobacillus, są istotnym elementem tego efektu. U gryzoni karmionych dietą wysokotłuszczową metformina odwracała spadek ekspresji SGLT-1, a przeszczepienie mikrobioty od zwierząt leczonych metforminą powodowało poprawę parametrów glikemicznych u zwierząt kontrolnych.

Dodatkowo bakterie z rodzaju Lactobacillus wpływały na zwiększenie wychwytu glukozy w komórkach Caco-2 poprzez metabolity regulujące ekspresję SGLT-1, a także modulowały inne szlaki czucia glukozy, m.in. zależne od receptora GPR120 i syntetazy acylo-CoA (ACSL). Szczególnie gatunek L. gasseri wykazał zdolność do aktywacji szlaku kwasów tłuszczowych, wspierając regulację glikemii. Wyniki te wskazują, że probiotyczne szczepy Lactobacillus mogą odgrywać istotną rolę w mechanizmach działania metforminy i stanowić potencjalny element terapii wspomagającej T2DM^1,2,16.

ZMIANY W SKŁADZIE MIKROBIOTY JELITOWEJ POD WPŁYWEM METFORMINY

Badania na modelach zwierzęcych, głównie z udziałem myszy karmionych dietą wysokotłuszczową (HFD) lub u mysich modeli cukrzycy typu 2, dostarczyły licznych dowodów na to, że metformina modyfikuje skład i funkcje mikrobioty jelitowej w sposób istotny dla metabolizmu gospodarza.

Po pierwsze, obserwuje się wzrost liczebności bakterii produkujących krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA), takich jak Bacteroides, Butyricimonas, Allobaculum czy Parabacteroides. Produkty ich metabolizmu – octan, propionian i wspomniany maślan – odgrywają rolę w poprawie wrażliwości insulinowej, regulacji wydzielania hormonów jelitowych (GLP-1, PYY) oraz w obniżeniu stanu zapalnego¹. Wzrost stężenia SCFA w kale zwierząt leczonych metforminą koreluje z poprawą tolerancji glukozy.

Kluczową rolę w tym procesie wydaje się odgrywać wspomniany już gatunek, którego metabolity (SCFA) odżywiają nabłonek jelit, mianowicie Akkermansia muciniphila. Jej liczebność wzrasta po leczeniu metforminą, co wiąże się ze zwiększeniem liczby komórek kubkowych wytwarzających śluz i wzrostem grubości warstwy śluzowej. W konsekwencji bariera jelitowa staje się mniej przepuszczalna, co ogranicza translokację lipopolisacharydu (LPS) i zmniejsza ryzyko przewlekłego stanu zapalnego indukującego insulinooporność.

Ponadto obserwowane zmiany w mikrobiomie są powiązane z modulacją odpowiedzi immunologicznej. Leczenie metforminą u zwierząt prowadziło do obniżenia ekspresji cytokin prozapalnych (IL-6, IL-1β, TNF-α) oraz aktywności szlaku NF-κB, a także do zwiększenia liczby limfocytów T-regulatorowych. Efekty te są częściowo zależne od wzrostu liczebności bakterii takich jak A. muciniphila, Bacteroides, Butyricimonas czy Roseburia, znanych z działania przeciwzapalnego^1,17,18,19.

Pomimo wielu obiecujących wyników zaobserwowano rozbieżności w niektórych badaniach – mogły one wynikać z czasu trwania terapii, dawki metforminy oraz płci zwierząt, co sugeruje udział czynników hormonalnych w modulacji mikrobioty¹.

Standardowo kolejnym etapem badań były analizy kliniczne prowadzone wśród zdrowych ochotników i pacjentów leczonych metforminą. W badaniach zaobserwowano zmiany w liczebności typów Firmicutes i Bacteroidetes pomiędzy wizytami kontrolnymi a tymi po rozpoczęciu leczenia metforminą. Choć skład mikrobioty różnił się między pacjentami, stwierdzono wspólną tendencję: wzrost udziału Firmicutes i spadek Bacteroidetes. Wynik ten potwierdza wcześniejsze obserwacje, sugerujące, że stosunek Firmicutes/Bacteroidetes może być predyktorem chorób metabolicznych, takich jak cukrzyca typu 2 czy otyłość^8,20,21.

U pacjentów z T2DM stosunek ten był obniżony, a leczenie metforminą przywracało go w kilku badaniach klinicznych^22,23. Z kolei inne badania nie wykazały zmian w stosunku Firmicutes/Bacteroidetes^1,24. Różnice między badaniami mogły być spowodowane zastosowanymi metodami pobrania próbek do analiz mikrobioty i większą zmiennością czynników środowiskowych w badaniach z udziałem ludzi.

W przypadku wpływu metforminy na liczebność Akkermansia muciniphila i całkowitą różnorodność mikrobioty jelit obserwacje zróżnicowano. W badaniach in vitro wykazano wzrost liczebności A. muciniphila pod wpływem metforminy, ale nie stwierdzono istotnej korelacji z poziomem hemoglobiny glikowanej (HbA1c) u badanych²³. Gatunek A. muciniphila jest uznawany za niezwykle ważny w kontekście zaburzeń metabolicznych – jego obniżony poziom stwierdza się u pacjentów otyłych i z cukrzycą. Niektóre badania na zdrowych ochotnikach nie potwierdziły wzrostu liczebności A. muciniphila po leczeniu^24,25.

W metaanalizie Forslunda i in.¹⁰ wykazano, że u pacjentów z T2DM nieleczonych metforminą różnorodność mikrobiomu była obniżona, natomiast u pacjentów lek przywracał tę różnorodność do poziomu zbliżonego do grupy kontrolnej.

W kilku innych badaniach zaobserwowano wzrost liczebności Escherichia sp. i Escherichia coli u pacjentów z T2DM oraz u zdrowych ochotników przyjmujących metforminę^{1,9,10,23,24,25}. Prawdopodobnie metformina stwarza w jelitach warunki sprzyjające wzrostowi E. coli, co prowadzi do niekorzystnych zmian w mikrobiomie. Mogą one sprzyjać zwiększeniu stanu zapalnego oraz występowaniu dolegliwości żołądkowo-jelitowych¹⁰.

Warto zaznaczyć, że badacze podkreślają, iż nadal brakuje wiedzy w zakresie bezpośrednich szlaków, za pośrednictwem których metformina oddziałuje na określone grupy drobnoustrojów, co stanowi istotny kierunek dalszych badań. Lepsze poznanie sposobu, w jaki metformina moduluje metabolizm glukozy poprzez mikrobiom, może przynieść korzyści pacjentom z T2DM, u których terapia tym lekiem jest nieskuteczna. Pozwoli to także na tworzenie zaleceń dietetycznych ukierunkowanych na maksymalizację efektów terapeutycznych, np. poprzez stosowanie odpowiednich probiotyków^1,26,27.

SKUTECZNOŚĆ I DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE METFORMINY A PROBIOTYKI

Wnioski z poprzednich badań interakcji między metforminą, mikrobiotą jelitową i gospodarką węglowodanową w jelitach oraz stanem zapalnym otwierają perspektywy dla terapii spersonalizowanych i probiotykoterapii wspierających leczenie cukrzycy typu 2^1,28. Jak wiadomo, już sama probiotykoterapia może wywierać korzystny wpływ na mikrobiotę jelit, barierę jelitową i stan zapalny u pacjentów otyłych i z cukrzycą typu 2. Ten wpływ może skutkować poprawą parametrów krwi, w tym regulacją poziomu glukozy, poprawą parametrów profilu lipidowego oraz zmniejszeniem obwodu talii czy wskaźników stanu zapalnego^29,30.

W ostatnich latach pojawił się duży przegląd badań, w których stwierdzono, że połączenie metforminy z probiotykami zwiększa skuteczność leczenia. Systematyczny przegląd obejmujący 14 randomizowanych badań klinicznych (1009 pacjentów) wykazał, że dodanie probiotyków do terapii metforminą może poprawiać kontrolę glikemii, ale też zmniejszać ryzyko działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego u pacjentów z T2DM²⁸.

Wiele badań sugeruje, że wzrost liczebności rodzaju Escherichia i Shigella w mikrobiocie przed leczeniem metforminą koreluje z występowaniem działań niepożądanych – zarówno łagodnych, jak i ciężkich^1,24,28. Wzrost Escherichia sp. i Escherichia coli uważa się więc za potencjalny marker objawów żołądkowo-jelitowych. Mechanizm ten może być związany ze zwiększoną syntezą lipopolisacharydu (LPS) lub metabolizmem siarczanów, które sprzyjają wzdęciom i stanom zapalnym^1,10,31.

Odpowiedzią na ten problem może być uzupełnienie leczenia o probiotykoterapię. Zgodnie z obserwacjami z praktyki klinicznej, stosowanie metforminy wiązało się ze znacząco zwiększonym ryzykiem bólu brzucha, nudności i wymiotów w porównaniu z placebo. Natomiast dodanie probiotyków do terapii metforminą było związane ze zmniejszonym ryzykiem biegunki, wzdęć i zaparć. Wyniki tej metaanalizy sugerują zatem, że probiotyki mogą zmniejszać ryzyko niektórych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego u osób z cukrzycą typu 2 (T2DM), które rozpoczęły leczenie metforminą³².

PODSUMOWANIE

Podsumowując, należy zaznaczyć, że metformina może oddziaływać na mikrobiotę jelitową poprzez wspomaganie regulacji poziomu glukozy, modulację producentów SCFA, stanu zapalnego i przepuszczalności jelit. Nadal jednak nie wszystkie mechanizmy zależności lek–mikrobiota–gospodarz są dobrze poznane. Także bez udziału metforminy skład mikrobioty jelitowej kształtowany jest przez liczne czynniki, takie jak genetyka, płeć, dieta, styl życia czy inne stosowane leki.

W przypadku niekorzystnych zmian mikrobioty jelit pod wpływem metforminy, jak wzrost liczebności E. coli, warto uzupełnić leczenie metforminą o probiotykoterapię. Poza łagodzeniem skutków ubocznych może to zwiększyć skuteczność leków u pacjentów z cukrzycą typu 2.